北卡罗来纳大学Erik J. Alexanian课题组：一种适用于非活化C-H键的后期杂芳基化反应

导读：

近日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校Erik J. Alexanian课题组使用稳定且市售的O-烯基羟肟酸酯（O-alkenylhydroxamate）作为限制试剂（limiting reagent），实现了杂环砜偶联底物与非活化脂肪族底物的直接C-H键杂芳基化反应。值得注意的是，该策略还可用于一系列复杂分子的后期衍生化实验。相关研究成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/D2SC04605A）。

正文：

脂肪族C-H键的位点选择性分子间官能团能化反应是修饰小分子的一种独特方法。目前，化学家们已开发了几种具有价值的非活化C-H键的转化策略，如高价金属-氧、铑卡宾或多金属氧酸盐催化剂。同时，Alexanian课题组发现，使用N-官能团化的酰胺可促进一系列位点选择性C-H官能团化反应，涉及酰胺基自由基中间体的氢原子转移（HAT）过程。然而，非活化脂肪族C-H键的直接、位点选择性C(sp³)-H杂芳基化反应，具有一定的难度。在该反应过程中，可将合成的和药用相关的杂环直接引入到相应的小分子底物中，可同时避免金属催化C(sp³)–C(sp²)交叉偶联反应中官能团化脂肪族偶联试剂的制备。虽然化学家们已开发了多种弱C-H键的杂芳基化反应，但对于强脂肪族C-H键的反应一直具有挑战（Figure 1）。2018年，MacMillan课题组报道了通过多金属氧酸镍双重催化剂和卤代芳基偶联底物反应的第一个实例，但反应需使用过量的C-H底物。同时，化学家们还报道了其它几种脂肪族C-H键的杂芳基化反应，如交叉脱氢偶联、Minisci-type加成和均裂芳香取代反应，但此类策略通常需使用大量的底物，且使用选择性较差的HAT试剂，从而限制了具有多个反应位点的复杂底物的后期修饰。此外，涉及Minisci-型加成的C–H杂芳基化反应中，在自由基加成中可能存在区域选择性和化学选择性差的问题，导致形成混合产物。在某些情况下，也会出现过度烷基化。

最近，Alexanian课题组发现了一种简单且市售的O-烯基羟肟酸酯试剂，它可以使用底物作为限制试剂（limiting reagent），从而实现C-H键的多样性转化。在此， Erik J. Alexanian课题组开发了一种使用O-烯基羟肟酸酯作为限制试剂，实现了杂环砜偶联底物与非活化脂肪族底物的直接C-H键的杂芳基化反应。值得注意的是，该策略还可用于一系列复杂分子的后期衍生化实验。

（图片来源：Chem. Sci.）

反应的最佳条件为：以O-烯基羟肟酯作为限制试剂，2-(甲磺酰基)苯并噻唑作为偶联底物，在PhCF₃溶剂中70 ℃反应16 h，可实现脂肪族底物的直接C(sp³)-H杂芳基化反应（Figure 2）。

在上述最佳反应条件下，作者对底物的范围进行了扩展（Figure 2）。首先，一系列简单的环烷烃底物，均可与2-(甲磺酰基)苯并噻唑顺利进行反应，获得相应的产物2-11，收率为34-91%。其次，该策略还可用于一些复杂分子的后期官能团化实验，如长叶烯、降龙涎香醚、香紫苏内酯等，获得相应的产物12-17，收率为37-61%。

（图片来源：Chem. Sci.）

紧接着，作者对杂环砜的底物范围进行了扩展（Figure 3）。首先，苯并噁唑、苯并咪唑、苯并二氮唑、噻唑、噁二唑以及嘧啶取代的砜，均可与香紫苏内酯顺利反应，获得相应的产物16和18-22，收率为50-71%。其次，噁唑、嘧啶、喹啉以及吡啶取代的砜，也可与N-Boc哌啶或N-Boc吗啉顺利进行反应，获得相应的产物23-27，收率为38-78%。

（图片来源：Chem. Sci.）

最后，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 1）。首先，在加热条件下，1中N-O键发生均裂，生成酰胺基自由基。该自由基可以位点选择性的方式攫取底物中脂肪族的C–H键，生成碳自由基中间体。杂芳基砜可与碳自由基进行均裂芳香取代反应，生成磺酰基自由基以及偶联产物2。磺酰基自由基可与O–烯基羟肟酸酯试剂1反应，生成酰胺基自由基，从而完成链传递的过程。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：美国北卡罗来纳大学教堂山分校Erik J. Alexanian课题组使用稳定且市售的O-烯基羟肟酸酯，实现了杂环砜偶联底物与非活化脂肪族底物的直接C-H键杂芳基化反应。该策略还可用于多种复杂分子的后期衍生化实验。值得注意的是，本文中的所有示例均使用底物作为限制试剂，这对于复杂分子的后期功能化应用至关重要。

论文信息：

Heteroarylation of Unactivated C–H Bonds Suitable for Late-Stage Functionalization

Austin S. Miller and Erik J. Alexanian*

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D2SC04605A

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